Choroba

Stwardnienie guzowate (choroba Bourneville'a-Pringle'a, łac. sclerosis tuberosa, morbus Bourneville-Pringle, epiloia, ang. tuberous sclerosis, tuberous sclerosis complex, TS, TSC) – rzadka, wielonarządowa choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy fakomatoz, powodująca zmiany w nerkach, sercu, gałkach ocznych, mózgu, płucach i skórze, często związana z niepełnosprawnością intelektualną i padaczką. Stwardnienie guzowate zostało opisane jako nowa jednostka chorobowa w 1880 roku przez Désiré'a-Magloirea Bourneville'a. Przez ostatnie dwa dziesięciolecia dokonał się znaczny postęp w wiedzy o tej chorobie, związany z odkryciem jej genetycznego podłoża – mutacji w genach TSC1 i TSC2. Stwarza on nowe możliwości skutecznej terapii stwardnienia guzowatego.



Ilustracja z artykułu Bourneville'a i Brissarda[7] pokazująca zmiany w mózgowiu chorego na stwardnienie guzowate

Ośrodkowy układ nerwowy


MRI głowy pacjenta ze stwardnieniem guzowatym w sekwencji T2: widoczne podwyściółkowe guzki okołokomorowe i podkorowe hamartomata
Obrazowanie MRI czaszki wykazuje nieprawidłowości u 80-95% pacjentów z TSC[41]. Większość tych zmian lokalizuje się nad namiotem móżdżku, znacznie rzadziej zmiany stwierdza się podnamiotowo. W klasycznym obrazie choroby w mózgowiu obecne są następujące rodzaje zmian:
  • podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal (heterotopic) nodules) – guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach MRI T1- i T2-zależnych jako obszary obniżonego sygnału[42]. Historycznie, w badaniu pneumoencefalograficznym guzki prezentowały się objawem "okapującej świecy" (ang. "candle guttering" sign). Guzki podwyściółkowe typowo występują w ścianach komór bocznych, ale znajdowano je we wszystkich przestrzeniach komorowych mózgowia[43][44]; wykazują predylekcję do umiejscowienia w okolicy otworu międzykomorowego Monro.
  • guzy korowo-podkorowe (guzki korowo-podkorowe, ang. cortical/subcortical tubers) – hamartomatyczne, guzowate zmiany w korze lub pod nią. Obecnie określenie guzów (cortical tubers) rezerwuje się dla dysplastycznych zmian zakrętów mózgowia o twardej, guzowatej spoistości, zwykle występujących na wierzchołku zakrętu. Guzy typowo występują w zakrętach kory mózgu, ale zdarzają się też guzy kory móżdżku[43]. Guzy korowo-podkorowe stwierdzano już u płodu w 20. tygodniu ciąży[45]. Uważa się, że zmiany te stanowią wyraz zaburzonej migracji komórek nerwowych w przebiegu rozwoju układu nerwowego. Traktuje się je łącznie ze zmianami mniej odgraniczonymi i widocznymi nieraz tylko mikroskopowo jako zaburzenia architektury kory i określa razem jako ogniskową korową dysplazję[46]. W MRI zmiany te w obrazach T1-zależnych dają niski sygnał, a w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR silny[43]. Niekiedy ulegają degeneracji torbielowatej, ale nigdy transformacji nowotworowej[46]. Badania kliniczne dowodzą, że istnieje korelacja między dużą liczbą guzów (>7) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym a wystąpieniem w niemowlęctwie drgawek i opornej na leczenie padaczki; liczba guzów byłaby niezależnym czynnikiem rokowniczym dla ewentualnego upośledzenia umysłowego[44].
  • gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA). Guz rozwija się z ulegających transformacji złośliwej guzków podwyściółkowych, zazwyczaj w głowie jądra ogoniastego, w sąsiedztwie otworu międzykomorowego Monro, co nierzadko skutkuje wodogłowiem; nowotwór ten rozwija się u 6-14% chorych z TSC[23]. Szczytowy okres pojawienia się gwiaździaka przypada na okres 8-18 roku życia..
  • heterotopie istoty białej mózgu (ang. white matter linear migration lines) – częste (przy starannej ocenie widoczne na obrazach MRI T2-zależnych u 20-30% pacjentów[46]), ale dyskretne zmiany mające postać pasm przebiegających od guzków podwyściółkowych w kierunku powierzchni kory mózgu (albo guza korowo-podkorowego) bądź od prawidłowej ependymy do guzowatej zmiany w korze mózgu[47].
Rzadsze zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzane u pacjentów z TSC to częściowa (ale nie całkowita) agenezja ciała modzelowatego[42][48], rozległa dysplazja kory mózgu powodująca nawet hemimegalencefalię[49], agenezja albo hipoplazja półkul móżdżku bądź robaka móżdżku[46].
Zmianom narządowym towarzyszą objawy neurologiczne. U 70-90% pacjentów występują napady padaczkowe, z których pierwsze pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia i mają charakter napadów zgięciowych (zespół Westa). U ponad połowy chorych występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub umysłowego. Częste są zaburzenia neurobehawioralne, takie jak autyzm, schorzenia ze spektrum autyzmu[50] czy ADHD. Duże badanie na 108 pacjentach z TSC wykazało, że padaczka występuje u 80% z nich, a opóźnienie umysłowe u 44%, z czego u 2/3 upośledzenie umysłowe było ciężkie (IQ<21)[51].
Nerki
Od 75 do 85% pacjentów z TSC posiada łagodne hamartomatyczne guzy nerek – naczyniakomięśniakotłuszczaki (angiomyolipomata)[52] (w niektórych źródłach określane jako choristoma[53], a w innych jako nowotwory łagodne). Wielkość guzów powyżej 3 cm (według niektórych autorów, powyżej 4 cm) wiąże się z dużym ryzykiem potencjalnie groźnego dla życia samoistnego krwotoku (zespół Wünderlicha). Od 20 do 30% pacjentów z TSC ma torbiele nerek, u 2-3% rozwija się wielotorbielowatość nerek. Obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek wiąże się z nieco zwiększonym (2 do 3%) ryzykiem raka jasnokomórkowego nerki; nowotwór rozwija się wcześniej u pacjentów z TSC w porównaniu z resztą populacji. Ponadto częściej niż w populacji występują inne typy raka nerki – brodawkowaty (carcinoma papillare), chromofobny (carcinoma chromophobicum) i onkocytoma[54]. Naczyniakomięśniakotłuszczaki charakteryzują się zwiększoną skłonnością do krwawień, dlatego każdy zabieg i biopsja guza musi odbywać się przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności ze strony lekarza.
Wątroba
W wątrobie również występują naczyniakomięśniakotłuszczaki, których częstość powyżej 10. roku życia wynosi około 40-50%. Zazwyczaj przebiegają bezobjawowo[55].
Skóra i błony śluzowe

Plamy hipomelanotyczne na plecach chorego ze stwardnieniem guzowatym


Naczyniakowłókniaki na skórze policzków i nosa 17-letniej chorej ze stwardnieniem guzowatym, cierpiącej na napady drgawek od dzieciństwa i opóźnionej umysłowo
Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym są bardzo różnorodne:
  • u pacjentów występują na twarzy tzw. guzki Pringle'a, których liczba wzrasta z wiekiem. Zmiany te określane kiedyś jako gruczolaki łojowe (adenoma sebaceum), histologicznie są raczej naczyniakowłókniakami (angiofibroma) i nie mają związku z gruczołami łojowymi; są to małe, żółtoróżowe grudki różnej wielkości, na ogół nie zlewające się ze sobą, zajmujące symetrycznie okolice łojotokowe: nos i przyśrodkowe części policzków. Niektórzy autorzy uważają je za patognomoniczne dla TSC. Zwykle pojawiają się w wieku około 5 lat, w późniejszym okresie wymagają różnicowania z trądzikiem młodzieńczym;
  • włókniaki płaskie okolicy czołowej (ang. fibrous plaques) – spotykane u 15-20% chorych, głównie u starszych dzieci, ale mogą pojawić się też u niemowląt. Histologicznie również są to angiofibromata;
  • uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej – nie są charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego;
  • plamy barwnikowe koloru kawy z mlekiem (café au lait) – pojedyncze, płaskie i dobrze odgraniczone plamy, zlokalizowane głównie na tułowiu i kończynach; występują dopiero po okresie dojrzewania, więc ten objaw jest bardziej typowy dla choroby Recklinghausen'a.
  • plamy odbarwione w kształcie liścia (ang. leaf-shaped leukoderma), znamiona bezbarwne – występują u ponad 90% chorych[52], mają więc dużą wartość diagnostyczną. Często widoczne są dopiero w świetle lampy Wooda, chociaż trudności może sprawiać rozróżnienie ich od odbarwień innego pochodzenia. Plamy zlokalizowane w obrębie owłosionej skóry głowy albo powiek powodują odbarwienie pasma włosów bądź rzęs (poliosis);
  • plamy typu "confetti" (ang. "confetti" lesions) – są odmianą znamion bezbarwnych, zwykle spotykaną u osób dorosłych. Mają postać niewielkich (około 2–3 mm średnicy) plamek na skórze powierzchni wyprostnych kończyn, głównie przedramion i podudzi;
  • plamy szagrynowe (ang. shagreen patches) w okolicy krzyżowej i grzbietowej części tułowia – u około 20-30% pacjentów, mogą nie występować u młodszych dzieci[52]. Większość z nich ma średnicę od kilku do kilkunastu milimetrów i uniesioną, nierówną powierzchnię;
  • włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp, tzw. guzki Koenena – są to różowe lub czerwonawe guzki, często mnogie, pojawiają się dopiero w okresie pokwitania albo u osób dorosłych.
  • na dziąsłach spotykane są brodawkowate wyrośla, również będące włókniakami. Nierzadkie są zmiany przerostowe dziąseł, zwykle jednak udaje się stwierdzić związek ich wystąpienia z wcześniejszym przyjmowaniem preparatów fenytoiny.
Narząd wzroku
Duży guz na prawo od tarczy nerwu wzrokowego widoczny w badaniu oftalmoskopowym u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym
W siatkówce występują guzki hamartomatyczne, określane dawniej jako phacomata albo neurocytophacomata; histologicznie są to hamartomata astrocytarne (ang. retinal astrocytic hamartomas). Zazwyczaj są bezobjawowe. W badaniu oftalmoskopowym mają obraz szarobiałych guzków; stwierdzane są w każdym wieku, także u noworodków. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Można wyróżnić trzy ich rodzaje[56]:
  • płaskie, półprzezroczyste, słabo odgraniczone od otoczenia (ang. flat, translucent lesions),
  • guzki typu "owocu morwy" (multinodular "mulberry" lesions),
  • guzki "mieszane" (transitional type lesions).
Częstość guzków hamartomatycznych siatkówki w jednym z badań określono na 44%; najczęstsze były guzki płaskie (70%), guzki typu "owocu morwy" stanowiły 55%, do typu pośredniego zakwalifikowano 9% guzków[56]. Inne zmiany narządu wzroku spotykane u pacjentów z TSC to krótkowzroczność, dalekowzroczność, astygmatyzm, zez, przegrupowanie barwnika siatkówki (areas of retinal depigmentation), naczyniakowłókniaki powiek, koloboma i, jako powikłanie wodogłowia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego[56].
Płuca
U pacjentów z TSC mogą wystąpić zmiany w miąższu płuca, polegające na rozplemie komórek zbliżonych do mięśniowych wokół oskrzeli, naczyń krwionośnych i chłonnych, prowadzącym do obturacji dróg oddechowych i torbielowatej destrukcji płuc, co określa się jako limfangioleiomiomatozę (lymphangioleiomyomatosis, LAM). Limfangioleiomiomatoza może być związana z TSC (TS-LAM) albo sporadyczna, spowodowana somatycznymi mutacjami genu TSC1 w tkankach układu oddechowego. Choroba występuje niemal wyłącznie u kobiet i zwykle jest diagnozowana u młodych dorosłych; na podstawie badań radiologicznych stwierdzono częstość limfangioleiomiomatozy u pacjentek ze stwardnieniem guzowatym na 26-39%[57][58]. Ostatnie badania potwierdzaja hipotezę, że zmiany te w TSC są w istocie przerzutami z nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków, które zawsze współistnieją u pacjentów ze zdiagnozowaną limfangioleiomiomatozą[59][60]. Objawami choroby mogą być odma opłucnowa, narastająca duszność wysiłkowa, kaszel, krwioplucie. W rtg stwierdza się zazwyczaj rozdęcie płuc, zmiany siateczkowate, siateczkowato-guzkowe i małe torbiele. Często choroba przebiega jednak bezobjawowo[54]. Wynik badania tomografii komputerowej albo MRI wykazuje obecność cienkościennych, okrągławych torbielek w obu płucach. Niekiedy choroba płuc jest na tyle poważna, że może wymagać przeszczepu płuc. Według danych z Mayo Clinic limfangioleiomiomatoza była trzecią, po patologiach nerek i mózgu, przyczyną zgonu pacjentów ze stwardnieniem guzowatym[61].
Poza limfangioleiomiomatozą, w miąższu płuc pacjentów z TSC stwierdza się niekiedy wieloogniskową mikroguzkową hiperplazję pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH). Jest to rodzaj łagodnego rozrostu pneumocytów typu 2 (komórek Clary), które tworzą małe guzki widoczne radiologicznie, ale bezobjawowe[57][62]. Ponadto, u chorych na stwardnienie guzowate mogą powstawać jasnokomórkowe guzy (tzw. guzy "cukrowe", ang. "sugar" tumors), które również są asymptomatyczne, i niekiedy tylko uciskają oskrzele[63].
Serce
Obraz w echokardiografii mnogich guzów o charakterze rhabdomyomata w obydwu komorach serca noworodka z potwierdzonym rozpoznaniem stwardnienia guzowatego[64]
W mięśniu sercowym u około 50% pacjentów pediatrycznych z TSC stwierdza się mięśniaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyomata). U noworodków częstość może być jeszcze większa i sięgać 70-90%[54][65]. Guzy te często są bezobjawowe, ale mogą też dawać objawy w postaci zaburzeń rytmu serca. Niezwykłą cechą tych guzów jest ich samoistne ustępowanie zwykle po 2. roku życia. W jednym z badań u 20 na 24 pacjentów stwierdzono całkowitą regresję nowotworu[66]. Mogą być zdiagnozowane w USG płodu i są najczęstszym guzem serca rozpoznawanym in utero. Mięśniaki mogą być związane z niewydolnością serca u noworodka, u około połowy pacjentów z rhabdomyoma występują zaburzenia rytmu (tachykardia pochodzenia przedsionkowego, tachykardia pochodzenia komorowego, całkowity blok serca, zespół Wolffa-Parkinsona-White'a)[54]. Niektóre badania sugerują, że wielkość guzów serca zależy od wpływów hormonalnych (częstsze są w okresie pokwitania u dziewcząt)[65]. U dorosłych chorych ze stwardnieniem guzowatym są rzadkie.
Przewód pokarmowy
U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym stwierdzono dużą częstość polipów jelita grubego; szacuje się ją na 70-75% wśród dorosłych chorych[67]. Donoszono również o kazuistycznych przypadkach polipowatości żołądka u chorych z TSC[68]. Zmiany w jelicie grubym są bezobjawowe i nie są obarczone ryzykiem zezłośliwienia, stąd ich rozpoznanie w badaniu kolonoskopowym ma jedynie znaczenie w diagnostyce stwardnienia guzowatego (stanowią kryterium mniejsze).
Kości
Zmiany torbielowate w kościach ujęte są w kryteriach rozpoznawania choroby jako kryterium mniejsze.
Trzustka
Obok naczyniakomięśniakotłuszczaków donoszono o złośliwych zmianach nowotworowych, zwłaszcza typu guza insulinowego, w miąższu trzustki chorych z TSC[69][70][71][72].
Zęby
Stosunkowo niedawno wykazano, że w stwardnieniu guzowatym charakterystyczne są zmiany w szkliwie. Ich częstość u chorych z typowo przebiegającym TSC w jednym z badań wyniosła 71%[73]. Zmiany te określa się jako "dołkowatą" hipoplazję szkliwa (ang. pitted enamel hypoplasia). Zasugerowano, że obecność tej cechy u krewnych pacjentów z pełnoobjawowym stwardnieniem guzowatym może świadczyć o występowaniu u nich poronnej postaci choroby[74].








Subskrybuj: Posty (Atom)